Lincoln Burrows zit (onterecht) gevangen voor de moord op de broer van de vicepresident van de Verenigde Staten van Amerika en zal binnen enkele maanden worden geëxecuteerd. Zijn broer, Michael Scofield, ziet maar één mogelijkheid om hem uit de gevangenis te doen ontsnappen: hij pleegt een gewapende overval en moet van de rechter vijf jaar achter tralies in dezelfde gevangenis als zijn broer, de Fox River State Penitentiary. Daar gaat hij Lincoln helpen ontsnappen. Michael was bouwkundig ingenieur bij Maxwell & Schaum, het bedrijf dat de gevangenis renoveerde. Daardoor heeft hij de blauwdrukken van de gevangenis. Hij heeft die blauwdrukken, samen met andere informatie, op zijn lichaam laten tatoeëren, in code, zodat alleen hij de betekenis van de tattoos kent en niemand alarm zal slaan. Binnen de gevangenis blijkt dat Michael een groots plan heeft opgezet om zijn broer te bevrijden en zijn onschuld te bewijzen.
Buiten de gevangenis geloven twee advocaten in Lincolns onschuld en proberen hem vrij te pleiten. Zij worden tegengewerkt door agenten van de Secret Service, in dienst van de vicepresident. De moord op de broer van de vicepresident blijkt opgezet door The Company (Secret Service).